Zakrzepica - Artykuły

W leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) bezpośrednie doustne inhibitory krzepnięcia zastępują szybko antywitaminy K. Charakteryzują się one bowiem taka samą skutecznością w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ przy niższym ryzyku krwawień. Metaanalizy 3 randomizowanych badań klinicznych (RCT) przeprowadzonych w USA i Europie wskazały porównywalną zapobiegawczą skuteczność wszystkich trzech inhibitorów czynnika Xa (edoksaban, rywaroksaban i apiksaban), przy niższym ryzyku krwawienia u chorych leczonych apiksabanem. Pacjenci z Japonii różnią się od chorych kwalifikowanych do w/w badań pod względem farmakokinetyki DOAC, a także  większej skłonności do krwawień. Nie ma też dotąd podobnych, bezpośrednich porównań, dotyczących edoksabanu wśród całej nie wyselekcjonowanej grupy chorych z ŻChZZ. Kwalifikacje do RCT automatycznie wykluczają bowiem z badań pewne grupy chorych.

Celem badania, z którego szczegółowymi wynikami można zapoznać się w majowym wydaniu Journal of thrombosis and haemostasis, była charakterystyka częstości i nasilenia epizodów zakrzepowo-zatorowych w dużej grupie pacjentów z autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną (AIHA) obserwowanych we włoskim ośrodku referencyjnym oraz określenie czynników ryzyka, które mogłyby przemawiać za pierwotną profilaktyką przeciwzakrzepową w tej grupie pacjentów.

Proces nowotworowy zwiększa ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Od kilku lat podstawowymi lekami, zalecanymi w leczeniu ŻChZZ stały się bezpośrednie doustne inhibitory krzepnięcia (DOAC). Cztery duże badania kliniczne wykazały w tym wskazaniu skuteczność m.in. inhibitorów czynnika Xa: apiksabanu rywaroksabanu, edoksabanu (badania te i wynikające z nich zalecenia omawialiśmy już na łamach naszego Portalu – przyp. tłum.). Stosowano je jednak przez okres 6, a wyjątkowo tylko - 12 miesięcy.

Ciąża i okres połogu należą do uznanych czynników ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). ŻChZZ występuje ogólnie u ok. 1-2/1000 osób rocznie, ale tylko u 1/10.000 osób poniżej 40 r.ż. [1]. Zapada na nią natomiast 1-2/1000 kobiet w ciąży. Ocenia się, iż w czasie ciąży ryzyko ŻChZZ rośnie pięciokrotnie w stosunku do kobiet nie będących w ciąży, przy czym w okresie połogu rośnie nadal  i osiąga wartości nawet 30 – 60-krotnie wyższe [2]. A zatem ryzyko w połogu jest jeszcze co najmniej pięcio-, sześciokrotnie wyższe niż w czasie trwania ciąży. Oceny mogą się tu nieco różnić, ale narastający trend ryzyka ŻChZZ obserwowany jest w miarę zaawansowania ciąży i osiąga swój szczyt we wczesnym okresie połogu.

Mutacja JAK2V617F leży u podstaw rozwoju przewlekłych zespołów mieloproliferacyjnych, występując u 95% chorych na czerwienicę prawdziwą, oraz u 60% chorych na nadpłytkowość samoistną i mielofibrozę. Zasadniczą przyczyną śmiertelności w tych zespołach są poważne epizody sercowo naczyniowe. Jednocześnie przewlekłe zespoły mieloproliferacyjne, jak i izolowana obecność JAK2V617F wiążą się ze zwiększona częstością występowania zakrzepicy żylnej w łożysku trzewnym i mózgu. Stąd obecnie w przypadku atypowej lokalizacji zakrzepicy żylnej zaleca się poszukiwania mutacji JAK2V617F. Pojawiły się też propozycje, aby w celu zapobiegania zakrzepicy i związanej z nią śmiertelności stosować u takich chorych profilaktykę lekami przeciwpłytkowymi.

Streszczenie

Stosowanie środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen wiąże się ze zwiększonym (2-6 razy) ryzykiem wystąpienia epizodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Przedmiotem kontrowersji pozostaje uznanie, iż taki epizod ma charakter „sprowokowany”, czy „niesprowokowany”. Ma to istotne znaczenie o tyle, o ile wpływa to na zalecenia, co do czasu stosowania wtórnej farmakologicznej profilaktyki przeciwzakrzepowej.

U osób z chorobą nowotworową, którzy wymagają leczenia i profilaktyki przeciwzakrzepowej, alternatywą dla zalecanych od dawna heparyn drobnocząsteczkowych są obecnie bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe (DOAC), w praktyce -  głównie inhibitory czynnika Xa. Ich stosowanie wymaga jednak ostrożności u chorych z nowotworami przewodu pokarmowego, ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia w tej lokalizacji (patrz: Zalecenia ASH 2021). Rzeczywiste zagrożenie takim krwawieniem nie jest jednak dokładnie określone. W ostatnim roku, w kilku opracowaniach próbowano się zmierzyć z tym problemem.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) jest jedną z wiodących przyczyn chorobowości i śmiertelności w obrębie schorzeń sercowo-naczyniowych. Większość epizodów ŻChZZ jest związana z hospitalizacją i pojawia się albo w czasie pobytu w szpitalu, albo w okresie 90 dni po wypisaniu chorego. W wielu krajach istnieją obecnie dla chorych hospitalizowanych ścisłe procedury oceny ryzyka ŻChZZ i profilaktyki przeciwzakrzepowej, dokonywane na podstawie odpowiednich skal i tabel. Oceniają one ryzyko wystąpienia ŻChZZ, ułatwiając decyzje co do wdrożenia farmakologicznej profilaktyki przeciwzakrzepowej i jednocześnie chroniąc chorych nie wymagających takiego postępowania przed niepotrzebnym ryzykiem krwawienia.

Przedstawiamy Państwu materiał filmowy, w którym Prof. Dariusz Janczak z Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu wyjaśnia czym jest zakrzepica żylna czyli żylna choroba zakrzepowo-zatorowa.

Jednym z podstawowych kryteriów klinicznych zespołu antyfosfolipidowego (APS) jest zakrzepica: żylna, tętnicza, lub zlokalizowana w drobnych naczyniach. Chorzy z zakrzepowym APS powinni bezterminowo otrzymywać leczenie przeciwkrzepliwe. Standardowo stosowane są antywitaminy K (warfaryna, acenkumarol). Natomiast ciągle dyskutowana jest możliwość stosowania w tym wskazaniu bezpośrednich doustnych inhibitorów krzepnięcia.

Szesnastego grudnia 2021 r opublikowano wyniki badania MOVe-OUT nad zastosowaniem molnupairaviru, doustnego, drobnocząsteczkowego proleku, wykazującego aktywność przeciwko SARS-CoV-2 i innym wirusom RNA. Lek (800 mg, 2 x dz. Przez 5 dni) podano w ciągu pierwszych pięciu dni od wystąpienia objawów, u niezaszczepionych, ambulatoryjnych chorych, u których potwierdzono laboratoryjnie Covid-19 o klinicznie łagodnym, lub umiarkowanym przebiegu i obarczonych co najmniej jednym czynnikiem ryzyka (wiek >60 lat, aktywny nowotwór, COPD, otyłość, ciężka choroba serca, cukrzyca) ciężkiego przebiegu choroby. Zasadniczy punkt końcowy obejmował konieczność hospitalizacji lub zgon w ciągu 29 dni.

Miesiąc temu zaprezentowaliśmy na łamach naszego Portalu zalecenia American Society of Hematology, dotyczące postępowania w żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) związanej z chorobą nowotworową. Bardzo wysokie ryzyko nawrotu ŻChZZ, które występuje tutaj po pierwszym epizodzie ŻChZZ, nakazuje długotrwałe leczenie przeciwkrzepliwe, z uwzględnieniem równocześnie zwiększonego ryzyka krwawienia. Prezentowane zalecenia nie odpowiadają jednak na zasadnicze klinicznie pytanie, jak postępować, jeśli ostremu epizodowi ŻChZZ w przebiegu aktywnej choroby nowotworowej towarzyszy jednocześnie małopłytkowość.

Czynnik krzepnięcia XI jest kluczowym składnikiem wewnątrzpochodnego szlaku krzepnięcia. Badania in vitro wykazały, że jego inhibicja zmniejsza aktywność prozakrzepową przy niewielkim zakłóceniu hemostazy. U chorych z wrodzonym niedoborem czynnika XI rzadziej występuje zakrzepica w porównaniu z osobami z prawidłową jego aktywnością.

Stworzenie aktualizacji stało się niezbędne, ponieważ, oryginalne zalecenia podkomitetu ISTH, dotyczące zasad oznaczania antykoagulantu tocznia (LA, lupus anticoagulant) pochodzą z 2009 roku [1].

Historia  antykoagulantu tocznia ma już 70 lat. W 1952 r. Conley i Hartmann opisali po raz pierwszy u chorych na toczeń rumieniowaty przedłużenie czasów krzepnięcia, zależnych od fosfolipidów. W 1972 roku Feinstein i Rapaport nazwali to zjawisko antykoagulantem toczniowym  [2]. Obecnie wiemy, iż spośród wszystkich laboratoryjnych kryteriów zespołu antyfosfolipidowego (antiphospholipid syndrome = APS) LA wiąże się najsilniej z powikłaniami zakrzepowymi zespołu [3]. Zatem jego oznaczanie stanowi jedną z podstaw laboratoryjnej diagnostyki zespołu antyfosfolipidowego.

Nie wyjaśniono dotąd, jaka rolę może odgrywać czynnik XI w patogenezie epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) w okresie pooperacyjnym. W badaniu ANT-005 TKA postanowiono przebadać skuteczność abelacimabu – przeciwciała, które wiążąc się do czynnika XI zapobiega jego aktywacji. Badanie miało charakter otwarty, wieloośrodkowy. Przebadano 412 chorych poddanych zabiegowi wymiany stawu kolanowego. Porównano zapobiegawczą skuteczność 3 dawek abelacimabu (30 mg, 75 mg i 150 mg), podawanych jednorazowo, dożylnie, przed zabiegiem, w porównaniu z enoksaparyną 40 mg podawaną podskórnie 1 raz dziennie (zależnie od kraju – poczynając od wieczora przed zabiegiem, lub w 12 godz. po zabiegu).

W 2021 roku kontynuowana jest w Blood Advances seria zaleceń American Society of Hematology, dotycząca postępowania w żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej. Tym razem zespół międzynarodowych ekspertów pod auspicjami McMaster University GRADE Center, przedstawia zalecenia dotyczące profilaktyki i leczenia ŻChZZ u chorych z nowotworami złośliwymi (cancer patients).

Przed paroma tygodniami przedstawiliśmy Państwu wyniki badań nad przeżywalnością chorych na COVID-19, u których stosowano profilaktykę przeciwzakrzepową heparynami w dawkach wyższych niż standardowe (patrz: hemostaza.edu.pl). Korzyści te wyraźnie zależały od fazy choroby, w której zastosowano taki sposób postepowania. Donosiliśmy również (patrz: hemostaza.edu.pl), iż przyczyną, dla których stosuje się takie wyższe dawki profilaktyczne, głównie heparyn drobnocząsteczkowych, jest zwiększona skłonność do występowania epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), u ciężej chorych na COVID-19, mimo stosowania standardowej profilaktyki przeciwzakrzepowej.

Pierwszy epizod żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) niesie ze sobą ryzyko jej nawrotu. Ryzyko to zależy bezpośrednio od współwystępowania dodatkowych czynników wywołujących ŻChZZ (provoking factors) w chwili rozpoznania. Czynniki te podzielono na stałe i przejściowe oraz większe i mniejsze. Ich dokładne omówienie znajdzie Czytelnik w artykule poglądowym opublikowanym ostatnio w Acta Haematologica Polonica [1]. Ryzyko nawrotu ŻChZZ po zaprzestaniu leczenia przeciwzakrzepowego u chorego, u którego epizod ŻChZZ został wywołany dużym zabiegiem chirurgicznym, czy poważnym urazem będzie wynosił po roku ok. 1%, a po 5 latach zaledwie 3%, ale już u osoby, u której w chwili rozpoznania ŻChZZ nie można wykryć żadnego czynnika wywołującego (niesprowokowana ŻChZZ) to ryzyko wynosi odpowiednio ok.10% i aż 30%. Przy czym, ryzyko nawrotu będzie narastało w czasie w ten sam sposób, bez względu na to, po jakim okresie (6, 12, czy 18 miesięcy) zaprzestaniemy leczenia przeciwzakrzepowego [2]. Z drugiej strony leczenie przeciwzakrzepowe obciążone jest istotnym ryzykiem krwawienia, w tym groźnych dla życia krwawień do centralnego układu nerwowego.

Z końcem sierpnia w New England Journal of Medicine ukazały się dwa oryginalne doniesienia naukowe, dotyczące stosowania terapeutycznych dawek heparyny u chorych na COViD-19. Ich celem było sprawdzenie, czy zastosowanie terapeutycznych dawek heparyn mogłyby poprawić losy chorych hospitalizowanych z powodu COVID-19, w porównaniu ze standardową profilaktyką przeciwzakrzepową.

Pandemia COVID-19 dotarła do Polski na początku 2020 r. W kwietniu ubiegłego roku, w czasie pierwszej fazy pandemii informowaliśmy już naszych Czytelników o szczególnej skłonności chorych na COVID-19 do rozwoju powikłań zakrzepowych, przede wszystkim żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, często pod postacią zatorowości płucnej i głównie w najcięższych formach choroby (Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa a covid-19). W nielicznych wówczas badaniach autopsyjnych obserwowano, iż u szeregu chorych zatorowość płucna była przyczyną zgonu, ale u wszystkich obecne były rozsiane, drobne zakrzepy w łożysku płucnym [1]. Towarzyszył temu w badaniach laboratoryjnych znaczny wzrost stężenia dimeru D, korelujący z ciężkością przebiegu choroby i wiążący się z niekorzystnym rokowaniem.

Zalecenia American Society of Hematology (ASH) powstały we współpracy z MacMaster University GRADE Centre, w oparciu o wiedzę opartą na faktach, wynikającą z systematycznych przeglądów badań klinicznych. W zaleceniach postanowiono udzielić odpowiedzi na ważkie pytania, priorytetowe dla klinicystów i dorosłych pacjentów. Nie ujęto w nich jednak problemu zakrzepicy w przebiegu choroby nowotworowej.  Będzie to temat osobnego opracowania. Ustalono 28 zaleceń, obejmujących początkowe leczenie ŻChZZ (pierwsze 5 dni do 3 tyg.), leczenie podstawowe (3- 6 mies.) i wtórną prewencję (poza 3-6 mies., często bezterminowo), oraz leczenie nawrotów ŻChZZ. Punkt kończący leczenie podstawowe (3-6 mies.), jest jednocześnie punktem podjęcia decyzji o zaprzestaniu leczenia przeciwzakrzepowego, lub jego kontynuacji w ramach prewencji wtórnej.

Zastosowanie bezpośrednich doustnych antykoagulantów u chorych z zespołem antyfosfolipidowym wymaga uściślenia wskazówek w związku ze zróżnicowanymi zaleceniami European Medicine Agency i wielu narodowych i międzynarodowych towarzystw naukowych. Zadania tego podjęły się dwa podkomitety (Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibodies Scientific and Standardization Committee [SSC], oraz SSC Control of Anticoagulation) International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH).